Al comienzo de la vida republicana la antigua Casa de los Virreyes se convierte en la sede de la Casa de Gobierno de la República del Perú, funcionando también los Ministerios de Hacienda, Guerra, Marina, Gobierno, Prefectura , Intendencia de Policía, Justicia y Culto.

El 25 de junio de 1825 se quemaron archivos de Palacio y se destruyeron documentos de la Secretaría del Virrey. En estos primeros años de la República la puerta principal quedaba en la calle Palacio tradicionalmente llamado del "Fierro Viejo", nombre dado por uno de los artículos que se vendían allí; la parte posterior de Palacio carecía de entrada y parecía una prisión. El Palacio en su interior era pobre y destartalado, la llamada "Sala de los Virreyes" estuvo adornada con los retratos de éstos pero fueron trasladados al Museo de Historia , y servía como lugar de arengas y de bailes.

En 1855 a instancias de los Ministros de Guerra y Hacienda , General Juan Manuel Echenique y Manuel Galup, se pudo refaccionar la fachada que da a la Plaza Mayor, abrir balcones y ventanas, colocar columnas, dándole una apariencia

diferente y que se conservó hasta que se construyó el último Palacio.

Durante la ocupación chilena el Palacio sirvió como cuartel general del ejército invasor y fue saqueado, al extremo de quemar obras de arte o en otros casos se los llevaron a Chile. Y ya en el gobierno de la reconstrucción nacional del Presidente Andrés Avelino Cáceres en 1886 se restaura ambientes dañados.

En 1884 el Palacio sufre otro incendio que lo daña parcialmente y se pierden archivos del Tribunal Mayor de Cuentas que eran del siglo XVI .

El 27 de abril de 1905 el Estado adquiere los terrenos de una tienda en la calle Desamparados y en enero de 1909 el Estado adquiere las 45 tiendas que quedaban en la calle Palacio, las cuales eran propiedad de la Beneficencia Pública de Lima.

A comienzos de siglo en 1906 durante la época del gobierno del Presidente José Pardo y Barreda se convoca a un concurso internacional con la finalidad de construir un nuevo Palacio; el ganador fue el arquitecto Emile Robert, cuyo proyecto de tipo afrancesado acorde con las tendencias de la época nunca se llegó a concretar. Quizás este diseño sirvió de inspiración al arquitecto Malachowski cuando diseña la fachada principal del nuevo Palacio.

Durante el segundo gobierno del Presidente Augusto B. Leguía, en vísperas de las celebraciones del Centenario de la Independencia Nacional, el día 3 de julio se produce un incendio.

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